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Terapia e Chirurgia

Cerotto a microaghi ispirati ai denti dei serpenti per il rilascio superveloce del farmaco

Quanti di voi hanno paura degli aghi? Un gruppo di ricerca coreano ha tentato di sormontare l’avversione alle iniezioni da belonefobia offrendo un’alternativa indolore alle classiche siringhe. Si tratta di un cerotto per la somministrazione di farmaci, che ospita cento microaghi in polietilenglicole diacrilato (PEGDA), lunghi qualche centinaia di micrometri – poco meno del diametro di un capello – e una camera in polidimetilsilossano (PDMS).

Perché ne abbiamo bisogno?

La ricerca ed il mercato dei dispositivi per rilascio di farmaco sono in crescita. I fattori che contribuiscono a questa crescita sono svariati; tra questi: l’aumento dell’incidenza di patologie che richiedono l’autosomministrazione di farmaci – come il diabete -, la crescente domanda di vaccini in economie emergenti – vedi la Cina – e l’ingente percentuale di giovani adulti che soffrono della fobia degli aghi (oggi pari al 25% circa – contro il 70% dei bambini).

Inoltre, circa il 39% delle iniezioni effettuate con le comuni siringhe sono considerate poco sicure dal punto di vista igienico e, specialmente nei paesi in via di sviluppo, la pratica di riuso delle siringhe, mette a repentaglio la vita di pazienti, operatori sanitari e delle comunità, causando 1,3 milioni di decessi ogni anno.

Oggigiorno, i microaghi a scopo terapeutico più diffusi sono aghi in cui l’ago stesso è l’agente terapeutico che si dissolve nel fluido interstiziale in seguito alla penetrazione oppure aghi rivestiti dal farmaco in forma solida. È implicita, dunque, in questi casi, la riformulazione e stabilizzazione del farmaco: un processo che richiede degli anni, durante i quali il farmaco viene testato al fine di dimostrarne l’efficacia nella nuova forma ed infine approvato. Il nuovo cerotto snake-inspired si propone l’obiettivo di superare anche questo limite.

Il device ed il suo funzionamento

Il dispositivo, nato da una collaborazione tra università/enti di ricerca della Corea del Sud ed una università americana, è un cerotto transdermico, composto da una matrice di microaghi, e unico nel suo genere, in quanto si presta al rilascio di farmaci e vaccini in forma liquida, nonostante non vi sia un sistema di pressurizzazione, come accade nei tradizionali patch di microaghi cavi.

In questo caso, la tecnologia che consente il rilascio del liquido è stata sottratta alla natura e mima la tecnica di somministrazione del veleno dei serpenti dalla dentatura opistoglifa. In questi animali, infatti, il rilascio efficace durante il morso non è dovuto alla ghiandola di Duvernoy – incapace di produrre la pressione necessaria – bensì alla forma scanalata del dente velenifero che penetra la pelle della preda.

Fig.1. Cerotto di microaghi biomimetici, ispirati alla dentatura scanalata di alcuni serpenti. Scala: 300 µm (100 µm nell’inserto).

Guardando attentamente il dispositivo, si distinguono due componenti, dal più esterno al più interno: la camera  – che funge da ghiandola – e gli aghi – i denti.

La prima è un contenitore cuboidale in PDMS, capace di accogliere 2 µl di liquido e che possiede un’apertura circolare centrale (l’inlet in Fig. 2) in cui viene caricato il farmaco che poi verrà distribuito e rilasciato attraverso i numerosi buchi intorno ai microaghi. Il PDMS dona un certo grado di flessibilità al patch e la possibilità di aumentare il volume di farmaco contenuto, cambiando la geometria della camera, data la facilità di manifattura del materiale.

Gli aghi, invece, sono fatti di PEGDA, polimero noto per la sua biocompatibilità, che conferisce loro le proprietà meccaniche necessarie alla penetrazione della pelle.

Fig.2. Modello del dispositivo di rilascio, in cui si evidenzia il percorso del farmaco, e protocollo di fabbricazione del cerotto con microaghi.

Discostandosi dalla anatomia dei denti che si vuole riprodurre, il team di scienziati ha optato per la produzione e l’uso di microaghi penta-scanalati, considerati la soluzione ottimale nel bilanciare resistenza a rottura, lunghezza della scanalatura, profondità raggiunta dall’ago e diametro, senza rischiare di provocare fastidio o dolore al paziente. Con questi, sono stati effettuati le simulazioni fluidodinamiche su COMSOL Multiphysics ed i test in vivo.

Fig.3. Timelapse che illustrano il cammino della goccia di liquido dall’apertura della camera alla punta del microago.

I risultati hanno mostrato che, imprimendo una leggera forza con il pollice, il fluido viene rilasciato completamente in meno di 15 s, per azione della forza capillare. Il percorso del liquido nel microago è mostrato nei timelapse in Fig. 3.

Come si può notare, la velocità non è costante ma aumenta all’assottigliarsi del canale. Ovviamente la velocità dipende anche fortemente dalla tensione superficiale e dalla viscosità del liquido e ciò potrebbe limitare l’applicabilità dei microaghi, anche se per ora nessun limite è stato rinvenuto.

Le risposte, anticorpale e immunitaria, dovute alla somministrazione di ovalbumina e del vaccino dell’influenza su, rispettivamente, dieci porcellini d’india e dieci topi, hanno indicato un’efficacia superiore alla classica iniezione intramuscolare per il cerotto sviluppato.

Un ulteriore test per la validazione del metodo di rilascio è stato effettuato dopo 4 settimane dalla vaccinazione esponendo i topi al virus letale dell’influenza. I promettenti risultati sono riassunti in Fig.4.

Fig.4. Risultati in termini di sopravvivenza e perdita di peso in seguito all’iniezione letale post-vaccinazione per i topi vaccinati con il patch tenuto per 15 s, con il patch tenuto a contatto per 5 s e con iniezione intramuscolare.

Conclusioni e sviluppi futuri

Il cerotto con la matrice di aghi biomimetici rappresenta, quindi, una soluzione efficace, poco costosa, non dolorosa, più sicura e user-friendly, pertanto più facile da accettare della siringa con ago.

Gli sviluppi futuri suggeriti dagli autori includono l’integrazione di un sensore che notifi lo svuotamento della camera e l’aggiunta di sistemi microfluidici per una somministrazione a lungo termine, non solo a bolo.

Una delle possibilità di miglioramento di questo tipo di cerotto deriva da un punto a sfavore, ovvero il bisogno di refrigerazione del farmaco, che fa aumentare i costi legati alla conservazione e al trasporto e potrebbe ostacolarne l’applicazione nei paesi in via di sviluppo.

Sarebbe interessante studiare le piene potenzialità del dispositivo e capire quali farmaci e vaccini si prestano a questo rilascio transdermico veloce, al fine di aumentare la compliance dei pazienti per vaccini, malattie che richiedono frequenti iniezioni ed in ambito pediatrico.


Bibliografia
  • Bae, Won-Gyu, et al. “Snake fang–inspired stamping patch for transdermal delivery of liquid formulations.” Science translational medicine 11.503 (2019).
  • McLenon, Jennifer, and Mary AM Rogers. “The fear of needles: A systematic review and meta‐analysis.” Journal of advanced nursing 75.1 (2019): 30-42.
  • Miller, M. A., and E. Pisani. “The cost of unsafe injections.” Bulletin of the world health organization 77.10 (1999): 808.
  • Snake Fangs Inspire New Drug Delivery Patches
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Informazioni autore

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Maria Teresa Sposato

Mi piace lavorare con gli altri e per gli altri.
Laureata al Politecnico di Torino, mi occupo di innovazione in un'azienda farmaceutica e studio per conseguire un MBA. I miei interessi rientrano in tutti i campi dell'ingegneria biomedica, scienza e business.

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