L’antibiotico-resistenza rappresenta una delle crisi sanitarie più urgenti del nostro secolo. Si tratta di un fenomeno in rapida crescita, che l’attuale ritmo di scoperta e sviluppo di nuovi antibiotici non è in grado di contrastare. Per affrontare questa sfida, un gruppo di ricercatori del MIT ha progettato e ottimizzato un modello di intelligenza artificiale che ha permesso di identificare due molecole completamente nuove, rivelatesi efficaci contro i batteri di Neisseria gonorrhoeae e di Staphylococcus aureus, tra i patogeni resistenti più difficili da trattare.
Una sfida sempre più complessa
La resistenza batterica agli antibiotici (AMR – Antimicrobial Resistance) è considerata uno dei problemi sanitari più seri e complessi degli ultimi anni. Si tratta di un fenomeno che ha un impatto non solo sulla nostra salute, con un numero di morti sempre crescente, ma anche sulla stessa società, causando un aumento notevole delle spese sanitarie e aggravando le disuguaglianze nei paesi a più basso reddito.
In un report pubblicato ad ottobre 2025, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha evidenziato come l’AMR sia aumentata del 40% tra il 2018 e il 2023, con un tasso medio annuo compreso tra il 5% e il 15% (Figura 1).
Addirittura una ogni sei infezioni batteriche identificate in laboratorio risulta resistente alle attuali cure antibiotiche, rendendo quindi sempre più difficile trovare trattamenti efficaci. Gli scenari previsionali indicano un ulteriore aggravamento, con quasi 39 milioni di morti nel corso dei prossimi 25 anni, se non verranno adottate strategie mirate.
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La soluzione ideale sarebbe semplice sulla carta: sviluppare nuovi antibiotici. Più facile a dirsi che a farsi.
Nella realtà, il processo di ricerca di nuove molecole terapeutiche è complesso, lungo e costoso, a fronte di un rischio estremamente alto di fallimento e quindi anche poco attrattivo per i finanziamenti. Basti pensare che tra il 1980 e il 2003, solo 5 nuovi agenti antibatterici sono stati approvati: un numero che rimane chiaramente insufficiente rispetto alle attuali necessità cliniche.
Dall’analisi di dati ai nuovi antibiotici: il potenziale dell’AI
Tuttavia, l’avvento dell’ intelligenza artificiale e il suo costante miglioramento potrebbero cambiare la situazione. In particolare, il deep learning, basato su reti di neuroni artificiali addestrate con ampie basi di dati, viene ormai spesso utilizzato su modelli molecolari in silico già esistenti proprio per identificare i candidati più promettenti in termini di proprietà antibatteriche. Questo ha sicuramente permesso di accelerare il processo di identificazione e di screening, senza tuttavia mai spingersi oltre nell’esplorazione della diversità chimica degli agenti terapeutici. Le librerie di cui disponiamo oggi rappresentano solo una piccola parte dei composti chimici possibili, rendendo il nostro spazio di ricerca molto limitato.
E’ stato stimato che il numero di molecole “drug‑like”, ossia potenzialmente utilizzabili nei farmaci, sia dell’ordine di 1060; mentre attualmente disponiamo solo di circa 1011 modelli bioinformatici.
Fino a oggi ci si è quindi limitati all’analisi di dati già esistenti. Il vero cambiamento consisterebbe nel riuscire a sviluppare agenti antibiotici ex novo utilizzando modelli di intelligenza artificiale generativa, come quelli già da tempo applicati alla progettazione di peptidi o piccole molecole. Basandosi sui componenti già noti e sulle proprietà di interesse, l’AI permetterebbe di realizzare delle strutture molecolari ipotetiche e potenzialmente non ancora scoperte. Il vero problema è che gli algoritmi non sono ancora sufficientemente ottimizzati e infatti, fino ad ora, nessuna nuova molecola è stata ancora trovata usando esclusivamente l’AI.
Antibiotics-AI: l’algoritmo per creare nuove molecole
Nel corso del progetto Antibiotics-AI, proprio per superare queste problematiche, un gruppo di studio al Massachussetts Institute of Technology (MIT) ha combinato due metodi di AI generativa in sequenza (Figura 2) – al fine di migliorarne l’output con l’obiettivo finale di identificare nuovi componenti antibiotici:
- Metodo fragment-based GNN (graph neural network) – per analizzare le librerie di modelli in silico già esistenti e volto identificare tra di essi i frammenti più promettenti a seconda delle proprietà stabilite.
- Metodo di generazione ex novo – per ingegnerizzare delle molecole sulla base dei frammenti selezionati nella fase di filtrazione precedente.
L’algoritmo
Il primo passo nell’ottimizzazione del modello combinato è stato quindi quello di analizzare un enorme dataset di frammenti chimici (più di 45 milioni) con un modello GNN (graph neural network). Esso agisce convertendo ogni struttura in un grafo e calcolando la probabilità, tra 0 e 1, che quella molecola possieda effettivamente una proprietà desiderata. In questo caso, le caratteristiche prese in considerazione sono state:
- resistenza antibatterica al batterio Neisseria gonorrhoeae,
- assenza di citotossicità per l’uomo,
- assenza di strutture critiche (come le PAINS, ossia dei patterns strutturali che tendono a generare falsi positivi nei test),
- unicità strutturale rispetto agli antibiotici già esistenti.
Attraverso una serie di round computazionali successivi, è stato identificato un frammento ricorrente in diversi componenti attivi, rinominato semplicemente come F1. Si è quindi ipotizzato che le molecole generate a partire da quest’ultimo potessero mostrare buone proprietà di selettività verso target biologici e promettente potenza farmacologica.
Successivamente, per ottenere delle molecole complete da F1, sono stati applicati due algoritmi di machine learning differenti e già precedentemente ottimizzati dallo stesso gruppo di studio: il CReM (Chemically Reasonable Mutations) e il VAE (Variational Autoencoder).
Approfondimento sul funzionamento di CReM e VAE
Il CReM è un algoritmo genetico che si basa su regole chimiche per applicare alle molecole delle mutazioni, aggiungendo, sostituendo o sopprimendo atomi e gruppi funzionali ma sempre rispettando la realizzabilità sintetica della molecola e la sua coerenza chimica. Le modifiche sono campionate da una base di circa un milione e mezzo di strutture dal database ChEMBL. In questo caso, ogni passaggio ha permesso di selezionare le molecole aventi un’importante attività antibatterica, una limitata citotossicità e che non fossero eccessivamente complesse da sintetizzare in laboratorio.
Il VAE invece é un modello di deep learning che permette di generare delle nuove strutture a partire da grafici molecolari che sono convertiti in “vettori latenti”, ossia vettori che riassumono numericamente le informazioni chimiche. A loro volta, tali vettori vengono riconvertiti in molecole attraverso un decodificatore che, partendo da un piccolo frammento vi aggiunge gradualmente degli atomi, sempre rispettando le regole chimiche apprese durante l’addestramento sul database ChEMBL.
La combinazione dei due processi ha permesso di ottenere circa 7 milioni di molecole promettenti. Attraverso l’applicazione di una serie di filtri sempre più stringenti, sono state selezionate le 80 molecole con maggiore ipotetica attività antibatterica e più dissimili tra di loro. Tuttavia, solo due sono state in seguito sintetizzate con successo in laboratorio, i.e., la NG1 e la NG2. Di queste, solo la prima (NG1) ha mostrato un’effettiva efficacia contro il batterio della Neisseria gonorrhoeae.
NG1 agisce compromettendo la sintesi della membrana esterna del batterio, inibendo specifiche proteine coinvolte in questo processo – in particolare il complesso LptA, responsabile del trasporto dei lipooligosaccaridi.
Il grande vantaggio è che il complesso proteico LptA non è presente nelle cellule eucariotiche, riducendo quindi il rischio di tossicità per l’uomo. L’efficacia di NG1 è stata inoltre confermata in modelli murini di infezione vaginale da Gonorrea, mostrando un tasso di riduzione batterica significativo e buona tollerabilità del trattamento.
Verso una piattaforma universale
Avendo verificato e validato l’efficacia di questo metodo di design dei componenti, il gruppo di studio lo ha applicato anche per il caso dello Staphylococcus aureus. Per valutare la possibilità di generalizzare l’approccio, non sono state applicate regole specifiche per produrre i modelli di output nella fase iniziale di screening, se non di rispettare la disposizione che gli atomi tenderebbero naturalmente ad avere. Dall’analisi, 22 promettenti molecole sono state selezionate per essere sintetizzate, di cui pero solo sei (denominate DN1 a DN6) hanno mostrato attività antibatterica. Anche in questo caso, i componenti agiscono sulla fluidità della membrana – ma in maniera più generalizzata e non limitandosi ad una sola proteina come nel caso di NG1. La molecola più promettente, DN1, è stata ulteriormente testata in vivo in un modello murino di infezione cutanea, dimostrando una notevole riduzione della carica batterica e un’efficacia paragonabile a trattamenti clinici già esistenti.
Il metodo utilizzato ha quindi effettivamente permesso di ottenere due componenti antibatterici unici ed efficaci. Per spingersi ulteriormente oltre, Phare Bio (Figura 3), un’organizzazione no profit che fa parte del progetto, ha avviato l’ottimizzazione delle due molecole NG1 e DN1 per trovarne degli analoghi altrettanto promettenti e intraprendere studi preclinici più ampi. In parallelo, con il metodo dimostratosi funzionale, si stanno cercando nuovi componenti antibatterici per altri patogeni prioritari come il Acinetobacter baumannii, il Pseudomonas aeruginosa e il Klebsiella pneumoniae, che sono spesso responsabili di polmoniti, sepsi e infezioni urinarie particolarmente difficili da trattare a causa della multiresistenza degli stessi.
Lo scopo finale è quello di sviluppare una piattaforma fondata sull’intelligenza artificiale, AIBiotics, per progettare e ingegnerizzare nuovi antibiotici; accelerando quindi significativamente la fase preclinica – che è anche quella in cui la maggior parte dei candidati attuali fallisce e in cui i finanziamenti si riducono più rapidamente.
Conclusioni e sviluppi futuri
Nonostante il successo dell’esperimento, non si può non sottolineare il fatto che i modelli generati dall’AI possano produrre dei falsi positivi. La convalida sperimentale rimane quindi ancora un passaggio imprescindibile per confermarne l’efficacia. Inoltre non tutte le molecole che vengono ingegnerizzate dall’AI sono effettivamente anche sintetizzabili in laboratorio con le tecniche attuali. Sicuramente dei miglioramenti sono ancora necessari su questi algoritmi, in particolare per ottimizzare i criteri di selezione e quindi la predittività di sintesi. Lo stesso James Collins, co-founder di Phare Bio e direttore del progetto Antibiotics-AI al MIT, ha dichiarato che per ora l’efficacia delle molecole sviluppate dall’AI si limita all’ambito laboratoriale e che, prima di arrivare ad una possibile applicazione clinica, numerosi tentativi (e investimenti) saranno ancora necessari.
Lo studio del MIT rappresenta la dimostrazione che l’intelligenza artificiale generativa può progettare antibiotici completamente nuovi, con attività verificata sia in vitro sia in vivo, una volta che i modelli vengono correttamente implementati e allenati.
Le molecole NG1 e DN1 non sono ancora farmaci, ma sono una prova del fatto che l’AI può esplorare in poco tempo aree dello spazio chimico che altrimenti richiederebbero decenni di lavoro umano.
