La malattia di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa progressiva, responsabile del 50-60% di tutti i casi di demenza. Un nuovo studio ha valutato la somministrazione di cellule staminali per via nasale, per comprenderne l’applicabilità e la risposta immunitaria dei pazienti.
Il morbo di Alzheimer
Il morbo di Alzheimer è una demenza degenerativa primaria in cui i neuroni muoiono (Figura 1), interrompendo la produzione e la distribuzione di alcune sostanze chimiche (i neurotrasmettitori) che trasportano i messaggi all’interno del cervello.
Si tratta della forma di demenza più comune al mondo e si sviluppa a causa di una serie di alterazioni biologiche che coinvolgono diverse proteine del cervello.
Approfondimento: La biologia dietro la malattia
Uno dei primi eventi che causano il morbo è il taglio anomalo della proteina precursore dell’amiloide da parte di specifici enzimi, che porta alla produzione di frammenti tossici chiamati beta-amiloide. Questi frammenti tendono ad accumularsi all’esterno dei neuroni formando depositi insolubili, noti come placche amiloidi. Allo stesso tempo, all’interno dei neuroni, la proteina tau, che normalmente contribuisce a mantenere la struttura e il corretto funzionamento delle cellule nervose, subisce modificazioni anomale. Di conseguenza, perde la sua funzione, causando il deterioramento della struttura interna del neurone e la formazione di aggregati proteici chiamati grovigli neurofibrillari. Questi cambiamenti compromettono la comunicazione tra i neuroni e favoriscono la loro progressiva morte. L’accumulo di beta-amiloide e di proteina tau alterata provoca inoltre una risposta infiammatoria cronica nel cervello. Le cellule di supporto del sistema nervoso, come la microglia e gli astrociti, si attivano in modo eccessivo e rilasciano sostanze infiammatorie che contribuiscono ad aggravare il danno cerebrale.
Dal punto di vista genetico, le forme ereditarie di Alzheimer che compaiono in età più giovane sono causate da mutazioni in specifici geni coinvolti nella produzione della beta-amiloide, tra cui il gene della proteina precursore dell’amiloide e i geni della presenilina 1 e della presenilina 2. Le forme più comuni, che si manifestano in età avanzata e rappresentano oltre il 95% dei casi, dipendono invece dall’interazione tra fattori genetici e ambientali. Tra i fattori genetici di rischio più importanti vi è una particolare variante del gene dell’apolipoproteina E, chiamata apolipoproteina E epsilon 4, associata a una minore capacità del cervello di eliminare la beta-amiloide accumulata.
L’impatto epidemiologico
A livello globale, le stime indicano la presenza di circa 50 milioni di persone affette da demenza. Si tratta di un numero destinato a triplicare entro il 2050, raggiungendo i 152 milioni a causa del progressivo invecchiamento della popolazione. In Italia, i dati istituzionali confermano un onere epidemiologico massiccio: si stimano 1.126.961 casi prevalenti di demenza nella popolazione di età pari o superiore ai 65 anni. Esiste inoltre una quota minoritaria ma clinicamente rilevante di demenza a esordio giovanile (early onset, 35-64 anni), che conta circa 23.730 casi sul territorio nazionale.
Approfondimento: Incidenza della malattia e divario di genere
In aggiunta all’età, i dati evidenziano una forte dimensione di genere nella malattia: oggi in Italia circa due terzi delle persone con demenza sono donne. Questa marcata disparità è legata alla maggiore longevità femminile nelle età più avanzate, una condizione che espone le donne a un onere doppio, poiché oltre ad ammalarsi di più, sono anche le principali caregiver (assistenti familiari) per chi soffre di queste patologie.
L’elevata incidenza del morbo di Alzheimer e delle altre forme di demenza nella popolazione femminile è il risultato di una complessa interazione di fattori anagrafici, biologici, psicologici e sociali (Figura 2):
Approfondimento: Il ruolo della prevenzione: i 14 fattori di rischio modificabili
Prima di arrivare alle terapie avanzate, è fondamentale sottolineare il potenziale della prevenzione. Secondo il modello concettuale sviluppato dalla Lancet Commission, i 14 fattori di rischio modificabili (Figura 3) per la demenza non agiscono tutti nello stesso momento, ma hanno un impatto maggiore a seconda della fase della vita in cui si presentano. Agire su di essi significa proteggere il cervello dai danni vascolari o tossici e aumentare la sua capacità di resistere alla malattia, prevenendo potenzialmente fino a quasi la metà dei futuri casi.
Ecco come agiscono, suddivisi per le diverse fasi della vita:
Il limite delle terapie attuali
Attualmente, i farmaci più utilizzati per l’Alzheimer (come gli inibitori dell’acetilcolinesterasi e la memantina) possono aiutare ad alleviare temporaneamente alcuni sintomi, ma non sono in grado di fermare o rallentare la malattia. Negli ultimi anni sono stati sviluppati nuovi trattamenti basati su anticorpi monoclonali diretti contro la proteina beta-amiloide, come Lecanemab e Aducanumab. Questi farmaci sono in grado di ridurre gli accumuli di beta-amiloide nel cervello e sembrano rallentare, almeno in parte, il peggioramento delle funzioni cognitive. Tuttavia, i loro benefici a lungo termine non sono ancora del tutto chiari e il loro utilizzo può comportare effetti collaterali importanti, come gonfiore del cervello o piccole emorragie cerebrali, soprattutto nelle persone che possiedono una particolare variante genetica chiamata APOE ε4; ovvero una variante al gene che codifica per l’apolipoproteina E (ApoE). Per questo la ricerca sta puntando sull’integrazione tra medicina rigenerativa e genetica.
Le cellule staminali hanno la straordinaria capacità di riparare i tessuti danneggiati e di modulare l’ambiente cerebrale ostile.
Approfondimento: Tipologie di cellule staminali
Tre linee cellulari principali troviamo:
1.Cellule Staminali Mesenchimali (MSCs): Prelevate da midollo osseo, grasso o cordone ombelicale. Il loro grande vantaggio è la capacità di spegnere l’infiammazione del cervello e incoraggiare le difese immunitarie a “ripulire” le placche tossiche, con un bassissimo rischio di rigetto immunitario.
2. Cellule Staminali Neurali (NSCs): Possono trasformarsi in nuovi neuroni e rilasciare sostanze nutritive che aiutano a mantenere in salute il cervello. Il problema principale è che molte muoiono dopo essere state trapiantate a causa dell’ambiente ostile.
3. Cellule Staminali Pluripotenti Indotte (iPSCs): Si ottengono prelevando cellule normali della pelle del paziente e “riprogrammandole” per farle tornare allo stadio embrionale.
Esosomi modificati somministrati per via nasale
Per uno studio clinico innovativo condotto presso l’Ospedale Ruijin1, un centro di eccellenza universitario in Cina, a Shanghai, sono stati arruolati 9 pazienti (5 uomini, 4 donne, età ≥50 anni).
L’obiettivo della ricerca clinica era valutare la sicurezza clinica e l’efficacia preliminare della somministrazione intranasale di esosomi, derivati da cellule staminali stromali mesenchimali adipose umane allogeniche (ahaMSCs-Exos) in pazienti affetti dal morbo di grado lieve-moderato.
Gli esosomi sono piccole vescicole che le cellule producono continuamente durante la loro vita e che contengono proteine, lipidi e altre molecole di segnalazione.
Per riuscire nello scopo, le cellule staminali sono state trattate secondo la tecnica CRISPR/Cas9 che modifica le cellule stesse e il contenuto degli esosomi prodotti (Figura 4). Gli esosomi modificati vengono quindi estratti e somministrati per via nasale a scopo terapeutico. In particolare, sono stati prelevati campioni di cellule somatiche dal paziente (generalmente fibroblasti cutanei), è stata corretta in vitro la mutazione genetica mediante CRISPR/Cas9 e le cellule somatiche sono state fatte regredire allo stadio di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Da queste, è poi possibile ottenere cellule staminali neurali (NSC) per il successivo trapianto. Tale metodo azzera quasi del tutto il rischio di rigetto, e garantisce la reimmissione di cellule sane prive del difetto genetico originario, favorendo un recupero cognitivo notevolmente superiore rispetto all’approccio esclusivamente farmacologico.
Approfondimento: Tecnica CRISPR/Cas9
La tecnologia CRISPR/Cas9 funziona come un paio di “forbici molecolari” capaci di rintracciare specifiche sequenze di DNA e correggerle. Nel contesto dell’Alzheimer, viene utilizzata per “riparare” i geni difettosi che causano la malattia (come i geni APP o PSEN1) sulle cellule staminali pluripotenti indotte del paziente (Figura 5). Se applicata correttamente, questa tecnica riduce la produzione delle proteine tossiche e migliora le funzioni cognitive nei modelli animali.
Per condurre lo studio, i ricercatori hanno scelto di adottare un disegno “in aperto”, ossia un approccio completamente trasparente in cui tutti i partecipanti erano consapevoli del farmaco che stavano assumendo, escludendo del tutto l’impiego di un placebo. Al fine di testare la sicurezza e l’efficacia della terapia a diversi livelli, il campione è stato suddiviso in tre gruppi composti da tre persone ciascuno. A questi gruppi sono state somministrate dosi progressivamente crescenti del farmaco, seguendo un’escalation che prevedeva un dosaggio basso, medio e infine alto. Dal punto di vista operativo, l’intervento farmacologico è stato erogato per via intranasale con una cadenza di due volte alla settimana, coprendo un periodo continuativo di tre mesi (12 settimane).
Il trattamento si è rivelato ottimamente tollerato. Durante tutto lo studio, nessun paziente ha avuto effetti collaterali gravi. Inoltre, gli esami del fegato e dei reni sono rimasti nella norma, confermando che la somministrazione tramite spray nasale è sicura per tutto l’organismo.
Osservando i dati in Figura 6, dove i valori al di sotto dello zero indicano una diminuzione o un “restringimento”, emerge un risultato molto chiaro in due direzioni. Da un lato, i grafici confermano che nessuna delle tre dosi è riuscita a ridurre in modo significativo l’accumulo delle proteine tossiche tipiche dell’Alzheimer (la beta-amiloide e la tau). Dall’altro lato, il trattamento ha mostrato un potenziale eccellente nella salvaguardia della memoria: i pazienti trattati con il dosaggio medio hanno subìto un restringimento (atrofia) dell’ippocampo nettamente inferiore rispetto agli altri. Ne segue quindi che il meccanismo d’azione degli esosomi mesenchimali non sembra essere basato sulla degradazione meccanica o diretta delle placche amiloidi, bensì sulla neuromodulazione del microambiente cerebrale. Gli esosomi agiscono quindi come vettori naturali, trasferendo fattori neurotrofici e microRNA (come il miR-124) che inibiscono la neuroinfiammazione, polarizzano la microglia verso un fenotipo antinfiammatorio (M2) e promuovono la neurogenesi endogena.
Lo studio presenta alcuni limiti importanti: ha coinvolto un numero molto ridotto di partecipanti (solo 9 pazienti), non prevedeva un gruppo di controllo trattato con placebo e la durata del monitoraggio era troppo breve per valutare gli effetti a lungo termine sulla progressione della malattia. Nonostante ciò, la somministrazione intranasale degli esosomi si è dimostrata sicura e ben tollerata, fornendo una base promettente per studi clinici più ampi.
Conclusioni e prospettive future
Per la prima volta, una sperimentazione clinica ha mostrato che gli esosomi derivati da cellule staminali mesenchimali possono essere somministrati per via nasale in pazienti con malattia di Alzheimer in modo sicuro, con segnali preliminari di miglioramento cognitivo. Parallelamente, studi preclinici hanno evidenziato che la tecnologia di editing genetico CRISPR/Cas9 può correggere mutazioni associate all’Alzheimer, come quelle dei geni della proteina precursore dell’amiloide e della presenilina 1, ripristinando il normale funzionamento dei neuroni in laboratorio.
Gli esosomi rappresentano un’alternativa alla terapia cellulare tradizionale, evitando problemi come il rigetto immunitario e la scarsa sopravvivenza delle cellule trapiantate. Inoltre, possono agire come vettori naturali per trasportare molecole terapeutiche nel cervello. In futuro, l’integrazione con CRISPR/Cas9 potrebbe permettere di intervenire direttamente sulle cause genetiche della malattia, anziché limitarsi a trattarne i sintomi.
Questo approccio segna un possibile cambio di paradigma nella ricerca sull’Alzheimer. Invece di concentrarsi esclusivamente sulla rimozione delle placche di beta-amiloide, l’obiettivo diventa ripristinare l’equilibrio del microambiente cerebrale attraverso la riduzione dell’infiammazione cronica, la modulazione della risposta immunitaria e l’impiego di strategie di medicina rigenerativa.
La traslazione clinica della tecnologia CRISPR nel sistema nervoso centrale affronta sfide considerevoli, in primis gli “effetti off-target” (mutazioni involontarie fuori dal sito bersaglio) e le enormi difficoltà di delivery vettoriale attraverso la complessa architettura del cervello umano in vivo.
I dati clinici per gli esosomi richiedono ampie conferme in studi multicentrici randomizzati in doppio cieco.
Nei prossimi 5-10 anni, lo sviluppo si concentrerà sull’ottimizzazione dei sistemi di somministrazione nanometrici (nanoparticelle lipidiche) e sull’affinamento delle tecniche di “base editing” e “prime editing” (che modificano il DNA senza causare rotture a doppio filamento, aumentando la sicurezza). La combinazione di editing genomico di precisione e cellule staminali specifiche per il paziente permetterà di sviluppare strategie di medicina personalizzata, capaci di rallentare in modo definitivo o prevenire l’avanzata delle patologie neurodegenerative.
