Il tumore al polmone è tra le principali cause di morte nel mondo: a causa della scarsa sintomatologia negli stadi iniziali, è spesso diagnosticato in fase avanzata – dove è più difficile da trattare. Ancora oggi, la terapia più comune è la chemioterapia sistemica, che però si diffonde in tutto l’organismo con effetti collaterali notevoli a fronte dei benefici. Per fronteggiare questi limiti, si sta sviluppando una strategia innovativa: un microbot ottenuto da un’alga, progettato per trasportare il farmaco direttamente nei polmoni e garantire un rilascio mirato ed efficiente.
Il trattamento delle neoplasie polmonari: a che punto siamo?
Dai dati dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC)1, il tumore ai polmoni è stato diagnosticato in 2,5 milioni di pazienti a livello globale, rappresentando il 12% di tutti i casi di neoplasie registrati. Una delle problematiche maggiori è la difficoltà di individuare e classificare la malattia negli stadi iniziali: i primi sintomi vengono infatti spesso sottovalutati, ritardando la diagnosi e permettendo al tumore di espandersi fino agli stadi successivi. Il tasso di mortalità è per questo molto elevato: si stima che solo il 50% dei pazienti sopravvive.
Il tumore ai polmoni è quindi da tempo oggetto di ricerche e studi che hanno portato allo sviluppo di diverse tipologie di trattamenti e farmaci: dai più tradizionali, come la chemio- e radioterapia, fino alle più recenti applicazioni della nanomedicina e dell’immunoterapia. Nonostante le numerose alternative, la chemioterapia sistemica resta però il protocollo di terapia maggiormente utilizzato. Tuttavia, la non specificità, così come il ridotto accumulo a livello polmonare e il possibile sviluppo di una resistenza al farmaco ne riducono l’effetto terapeutico, indipendentemente dal chemioterapico utilizzato.
Inoltre, la terapia sistemica coinvolge l’intero organismo. Ciò, oltre a rendere i trattamenti più pesanti per il paziente, espone il farmaco all’azione delle barriere biologiche come fegato, reni e stomaco, riducendone l’azione sul bersaglio target.
La somministrazione diretta via aerosol e i limiti da fronteggiare
La strategia più intuitiva per migliorare le prestazioni e ridurre l’invasività della trattamento terapeutico delle neoplasie polmonari consiste nella somministrazione diretta del farmaco nelle vie aeree. L’erogazione tramite aerosol, infatti, potrebbe favorire un maggiore assorbimento delle molecole attive grazie all’ampia superficie del tessuto, limitando al tempo stesso le possibili alterazioni metaboliche sistemiche.
Tuttavia, la semplice somministrazione per via inalatoria è ben lontana dall’essere una soluzione definitiva. Le patologie polmonari che si intende trattare con questo approccio (e.g., fibrosi e tumori del polmone) possono alterare profondamente le condizioni fisiologiche del tessuto. Le alterazioni nella secrezione e nelle proprietà del muco, ad esempio, limitano la diffusione e la disponibilità del farmaco nel tessuto bersaglio, riducendone l’assorbimento.
Inoltre, lo stato infiammatorio derivante dalla patologia può modificare la permeabilità dell’endotelio e aumentare l’attività del sistema linfatico, facilitando l’eliminazione del farmaco prima che possa esercitare la sua azione terapeutica. Queste condizioni, altamente variabili da paziente a paziente e ancora poco caratterizzate, rendono il trattamento difficile da impiegare.
Microparticelle e nanoparticelle come vettori del farmaco
Per migliorare le prestazioni della somministrazione diretta, nel corso degli anni la ricerca si è concentrata sullo sviluppo di microparticelle e nanoparticelle in grado di veicolare i farmaci nei polmoni, modulandone il rilascio e aumentandone la biodisponibilità (Figura 1).
Intervenendo su composizione, dimensioni e velocità di degradazione di questi vettori è possibile ottimizzare il trattamento e le modalità di rilascio; tuttavia, il trasporto delle particelle e del farmaco verso i tessuti si basa sempre sulla diffusione passiva.
Con un sistema di rilascio “attivo” (i.e., capace di muoversi attivamente in seguito alla somministrazione) il trattamento potrebbe acquistare un reale incremento nelle prestazioni: è proprio da questa intuizione che nasce il concetto di microbot2.
Se ti interessa approfondire i nanocarriers, ne abbiamo parlato nei seguenti articoli:
I microbots nel drug delivery
Recentemente, i robot hanno trovato una sempre maggiore applicazione in tutte le attività umane, ottimizzando i processi e facilitando il lavoro. Nel contesto del rilascio di farmaci però, la miniaturizzazione – ordine della frazione di millimetri, o meno – rende la loro fabbricazione complessa e le prestazioni energetiche insufficienti.
L’ispirazione per risolvere un problema ingegneristico arriva ancora una volta dalla natura, che da sempre svolge processi e reazioni che difficilmente riusciamo a riprodurre in scala microscopica.
Organismi unicellulari, come le alghe e i batteri, sono capaci di muoversi e di diffondersi per adattarsi all’ambiente, andare alla ricerca di nutrienti o trovare zone più favorevoli al loro sviluppo. Sfruttare questa capacità innata permetterebbe di creare, partendo da alghe e microrganismi flagellati, dei robot bio-ibridi capaci di svolgere una determinata funzione. In particolare, l’utilizzo delle alghe ha acceso l’interesse dei ricercatori: proprietà come la fototassi3, la fluorescenza intrinseca, la fotosintesi e la struttura superficiale porosa, capacità di carico e rilascio controllato di farmaci, rendono alcune specie di microalghe le perfette candidate per questo genere di applicazioni.
Approfondimento: le alghe in ambito biomedico
Nell’ultimo decennio, l’utilizzo delle microalghe nel settore biomedicale è stato esplorato in molti ambiti della medicina, offrendo nuove prospettive nella guarigione delle ferite, nel trattamento di tumori, nella bioanalisi, nell’ingegneria tissutale e nel trasporto di farmaci.
La capacità di alcune alghe di orientarsi seguendo la luce, ad esempio, le rende facilmente applicabili nel contesto del drug delivery, indirizzando i farmaci verso il sito di interesse. Inoltre, la fluorescenza intrinseca di questi microorganismi ne permette l’identificazione nei tessuti. Per di più, alcune specie di alghe – come le diatomee – presentano una struttura superficiale porosa ottimale per il trasporto di molecole attive.
Infine, la fotosintesi è un’altra caratteristica utile per l’ambito biomedicale: può essere infatti sfruttata per ossigenare i tessuti in caso di ischemia, o per alterare il microambiente tumorale per limitarne lo sviluppo.
Le alghe nella terapia delle patologie polmonari
Le alghe flagellate presentano strutture (i flagelli) che gli permettono di muoversi all’interno di fluidi; grazie a questa caratteristica sono ottime candidate per il drug delivery. Una volta somministrate al paziente, infatti, cominciano a muoversi facilitando la diffusione delle molecole con cui possono essere funzionalizzate. La mobilità delle alghe, inoltre, permetterebbe di contrastare la rapida espulsione del farmaco dalle vie aeree, che è la problematica principale legata all’erogazione diretta dei farmaci.
Un gruppo di ricercatori dell’Università di San Diego4 ha implementato un’ottimizzazione del meccanismo di drug delivery, sfruttando l’alga Chlamydomonas reinhardtii – un organismo unicellulare comunemente impiegato come modello di studio – come veicolo per un antibiotico per il trattamento dell’infezione batterica polmonare.
Lo studio è stato implementato su modello murino ed è emerso che, quando trasportato dall’alga, il farmaco veniva trattenuto più a lungo all’interno dei polmoni rispetto alla semplice somministrazione venosa e aerea. Inoltre, l’eliminazione del patogeno era più incisiva pur aumentando l’intervallo di somministrazione delle alghe (Figura 2).
Microalghe come potenti alleati contro i tumori
Spinti da questo risultato, i ricercatori hanno riportato la tecnica nel contesto della ricerca sul cancro, sviluppando un microbot che combina microalghe con una membrana sintetica. Questa membrana è poi a sua volta funzionalizzata con nanoparticelle caricate con doxorubicina (DOX), un chemioterapico comunemente utilizzato.
Le microalghe garantiscono la propulsione autonoma del sistema all’interno dei polmoni, permettendo una migliore diffusione del farmaco, mentre le nanoparticelle permettono il rilascio controllato del farmaco.
Con questo lavoro, il gruppo intendeva dimostrare la validità terapeutica del trattamento con microbot funzionalizzati nello sviluppo del cancro e la formazione di metastasi tumorali.
Approfondimento: architettura del microrobot
La doxorubicina viene inizialmente incapsulata in nanoparticelle di PLGA 5tramite nanoprecipitazione; in questa fase è possibile regolare la quantità totale di farmaco variandone la concentrazione iniziale. Per migliorare la biocompatibilità e schermare la carica superficiale del farmaco, le nanoparticelle vengono poi rivestite con membrane di globuli rossi, tra le cellule più abbondanti e facilmente disponibili anche per una futura produzione su larga scala.
Le nanoparticelle così ottenute [NP(DOX)] vengono successivamente ancorate alla superficie della microalga verde Chlamydomonas reinhardtii, scelta per la sua motilità naturale, la biocompatibilità e la facilità di funzionalizzazione chimica. Le alghe vengono modificate con gruppi dibenzocyclooctyne (DBCO), che permettono il legame con nanoparticelle funzionalizzate con gruppi azide.
Il processo si conclude con la formazione dei microrobot bioibridi, costituiti da microalghe ricoperte di nanoparticelle cariche di farmaco. Le immagini ottenute con microscopia ottica a scansione permettono infine di verificare l’avvenuta funzionalizzazione delle alghe.
Le alghe: degne rivali delle cellule tumorali
I primi test condotti sui microbot avevano il solo scopo di verificare che la funzionalizzazione con la membrana sintetica, le microparticelle e il farmaco non avesse un impatto troppo grande sulla loro proprietà principale: il movimento. In questa fase di validazione, la proprietà di autofluorescenza delle alghe è fondamentale poiché ne facilita l’osservazione al microscopio. Per definire la concentrazione ideale del farmaco tale da non influenzare il movimento delle alghe, le si osserva sia in condizioni di temperatura ideale per la loro vitalità che alle condizioni di temperatura del corpo umano (circa 37 °C).
Una volta ottimizzato il processo di funzionalizzazione, si è studiata la capacità terapeutica delle alghe come trattamento oncologico mediante test in vitro che misuravano misurando l’inibizione della crescita delle cellule tumorali (B16-F10 melanoma).
I risultati ottenuti dall’uso dei microbots sono stati quindi confrontati con quelli del trattamento tradizionale (chemioterapico, i.e.: DOX) e con il trattamento con le sole nanoparticelle funzionalizzate: le alghe si confermano degne rivali delle cellule tumorali.
La prova della superiorità terapeutica di questo trattamento è stata condotta su un modello murino. Rispetto agli altri trattamenti, il gruppo di cavie curato con i microbots di alghe ha presentato i risultati migliori in termini di mortalità, riduzione della massa tumorale e formazione di metastasi (Figura 3).
Il futuro delle microalghe: la frontiera della terapia oncologica
La ritenzione prolungata del farmaco nei polmoni è uno degli aspetti più interessanti emerso da questa ricerca. Le microalghe, grazie alla loro naturale capacità di movimento, riescono a rimanere più a lungo nei polmoni, aumentando le probabilità di intaccare il tumore e le metastasi. Nei modelli murini, questa strategia ha mostrato risultati concreti e per questo, probabilmente non si tratta solo di un sistema tecnologicamente ingegnoso, ma di un approccio che potrebbe tradursi in benefici terapeutici concreti. Il movimento dei microrobot, però, comporta altri fattori da indagare, come l’adesione delle alghe ai tessuti, le dimensioni delle particelle e la velocità con cui vengono smaltite dall’organismo.
In conclusione, la possibilità di funzionalizzare e modificare ulteriormente il sistema apre nuove prospettive nella somministrazione di farmaci. In futuro, l’integrazione di sistemi di controllo del movimento, come la guida magnetica o l’uso degli ultrasuoni, potrebbe rendere questi microrobot ancora più precisi e selettivi. La ricerca in questo campo, sebbene ancora in fase embrionale, ci lascia immaginare un futuro in cui minuscoli “robot viventi” potrebbero diventare alleati preziosi nella lotta contro le metastasi polmonari.
- International Agency for Research on Cancer ↩︎
- Lesioni gastriche: un micro robot per ripararle dall’interno con il 3D-bioprinting ↩︎
- Fototassi: Dizionario delle Scienze Fisiche ↩︎
- University of California San Diego ↩︎
- PLGA: poly(lactic-co-glycolic) acid ↩︎
