Ci sono nuove speranze di trattamento per il melanoma, una delle forme più aggressive di cancro della pelle. Mentre è in corso lo studio clinico di fase III sul vaccino anticancro a mRNA all’Istituto Nazionale Tumori IRCCS – Fondazione Pascale di Napoli da gennaio 2024, una ricerca pubblicata di recente sulla rivista scientifica Nature Cell Biology emerge come una nuova promettente strategia terapeutica contro il melanoma.
Il melanoma
Il melanoma è un tipo di cancro della pelle che origina dai melanociti, le cellule responsabili della produzione di melanina – il pigmento che dà colore alla pelle (Figura 1). Nonostante rappresenti solo il 4% di tutti i tumori della pelle, causa fino al 75% dei decessi legati ai tumori cutanei, in quanto può diffondersi rapidamente ad altre parti del corpo se non viene diagnosticato e trattato precocemente. Il melanoma si sviluppa quando i melanociti subiscono mutazioni genetiche che alterano il loro comportamento normale. Tali mutazioni sono causate principalmente da un’esposizione eccessiva ai raggi ultravioletti (UV) del sole o da lampade abbronzanti. Altri fattori di rischio includono predisposizione genetica, presenza di numerosi nei o nei atipici, e storia di scottature solari gravi – specialmente durante l’infanzia.
Il trattamento principale per il melanoma è la chirurgia, con l’asportazione del tumore e, se necessario, dei linfonodi circostanti. Per i casi avanzati, possono essere impiegati trattamenti aggiuntivi come l’immunoterapia, la chemioterapia, la radioterapia o la terapia mirata. La prognosi del melanoma dipende dallo stadio al momento della diagnosi e dalla risposta al trattamento. Il melanoma in fase precoce ha una prognosi favorevole, mentre le forme avanzate richiedono approcci terapeutici più complessi e spesso hanno una prognosi più riservata. La ricerca però continua a progredire verso approcci innovativi e promettenti. Tra questi, i vaccini a mRNA hanno suscitato un crescente interesse come possibile trattamento adiuvante o terapia principale per il melanoma in fase avanzata.
I vaccini a mRNA
I vaccini a mRNA funzionano introducendo una sequenza di mRNA sintetico nelle cellule del paziente. Questo mRNA codifica per una proteina specifica associata al melanoma, che viene poi prodotta dalle cellule del paziente. Il sistema immunitario riconosce questa proteina come estranea e sviluppa una risposta immunitaria mirata contro di essa (la proteina viene riconosciuta come antigene dal sistema immunitario). Nel contesto del melanoma, i vaccini a mRNA possono essere progettati per esprimere antigeni specifici del tumore, stimolando una risposta immunitaria che aiuta a eliminare le cellule tumorali residue e a prevenire la recidiva. Questi vaccini impiegano la stessa tecnologia dell’RNA messaggero già dimostrata altamente efficace contro le forme di Covid-19.
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I vaccini a mRNA anticancro sono progettati su misura per ogni paziente. Il processo consiste nel prendere cellule sane e tumorali dal paziente e confrontarle per identificare tutte le mutazioni presenti nel tumore. Successivamente, viene creato un mRNA che riflette esattamente queste mutazioni specifiche. Questo consente al sistema immunitario di allenarsi per riconoscere e combattere il tumore specifico del paziente.
Il potenziale dei vaccini a mRNA per il melanoma rappresenta una speranza concreta per i pazienti con forme gravi e avanzate della malattia. Tuttavia sono necessari ulteriori studi clinici per confermare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di tali tecnologie. Se confermati, i vaccini a mRNA potrebbero rivoluzionare il trattamento del melanoma e di altri tumori, offrendo opzioni terapeutiche più mirate e personalizzate.
La prima somministrazione in Italia del vaccino terapeutico a mRNA contro il melanoma
A gennaio 2024 è stata somministrata la prima dose di un nuovo vaccino sperimentale contro il melanoma all’Istituto Nazionale Tumori “Fondazione Pascale” di Napoli. È importante notare che questo vaccino non è preventivo, ma terapeutico.
L’obiettivo non è prevenire il melanoma, ma sostenere e potenziare il sistema immunitario dei pazienti, aiutandolo a riconoscere e combattere il tumore in modo più efficace per offrire una nuova opzione terapeutica a un numero sempre maggiore di pazienti.
Ciò significa che, se il vaccino verrà approvato e reso disponibile, non sarà usato per prevenire il melanoma, ma per trattare chi già ha la malattia. In particolare, lo studio coinvolge pazienti con melanoma metastatico avanzato che ricevono sia il vaccino che la terapia immunologica.
Il primo paziente a ricevere il vaccino anticancro a mRNA per il trattamento del melanoma si chiama Alfredo De Renzis (Figura 2).
La storia di Alfredo De Renzis
Due anni fa gli è stato diagnosticato un melanoma, con la successiva comparsa di metastasi ai linfonodi inguinali. Dopo le prime cure ricevute a Isernia, si è recato poi a Napoli all’Istituto Pascale presso il reparto diretto dall’oncologo Paolo Ascierto, considerato uno dei massimi esperti mondiali nel campo del melanoma.
In seguito all’operazione chirurgica, il 15 dicembre dello scorso anno ha iniziato il trattamento con Pembrolizumab, nell’ambito dello studio V904. Ha successivamente partecipato alla fase III dello studio clinico sul vaccino a mRNA sviluppato da Moderna, l’ultimo passaggio prima che il trattamento possa ottenere l’autorizzazione delle autorità regolatorie. Il dottor Ascierto ha descritto l’evento come un momento significativo, pur sottolineando che ci vorranno ancora alcuni anni per ottenere risultati definitivi da questa ultima fase di sperimentazione.
Il vaccino si basa sulla stessa tecnologia adottata per quelli contro Covid-19, cioè utilizza mRna sintetici progettati per ‘istruire’ il sistema immunitario a riconoscere specifiche proteine, chiamati ‘neoantigeni’, che sono espressione di mutazioni genetiche avvenute nelle cellule malate. Il suo scopo non è quello di prevenire la malattia ma di aiutare e supportare il sistema immunitario dei pazienti a riconoscere e ad attaccare più efficacemente il tumore.
Paolo Ascierto
Mutazioni nel melanoma
Una delle mutazioni più comuni riguarda la proteina BRAF. Il melanoma BRAF è un tipo di melanoma che presenta mutazioni nel gene BRAF, che codifica per una proteina che aiuta a controllare la crescita e la divisione delle cellule. Le mutazioni più comuni in questo gene, in particolare la mutazione V600E, sono associate a una crescita tumorale accelerata e a una maggiore aggressività del melanoma.
Cosa significa “mutazione V600E”?
- V sta per Valina, che è un amminoacido.
- 600 indica la posizione nel gene BRAF dove si verifica la mutazione.
- E sta per Acido Glutammico, un altro amminoacido.
La mutazione V600E significa che, in quella posizione specifica del gene BRAF, la valina è stata sostituita da acido glutammico. Quando il gene BRAF ha questa mutazione, la proteina che produce diventa attiva in modo anomalo, portando a una crescita cellulare incontrollata. Questo è uno dei motivi per cui le cellule tumorali possono proliferare.
Le persone con melanoma che hanno la mutazione V600E possono essere trattate con farmaci specifici che mirano a bloccare l’attività della proteina BRAF mutata, ovvero vanno a bloccare la via di segnalazione MAPK. Questa via è fondamentale per la crescita e la divisione cellulare e viene spesso attivata in modo anomalo in molti tipi di cancro, incluso il melanoma, contribuendo alla crescita tumorale e alla resistenza ai trattamenti.
Le terapie mirate, che si basano sulle differenze biologiche tra le cellule tumorali e quelle sane, sono generalmente molto efficaci. Tuttavia è comune che i pazienti sviluppino una resistenza acquisita o secondaria ai farmaci, il che riduce l’efficacia a lungo termine del trattamento.
Per questo motivo, gli scienziati dell’Università di Liegi, in Belgio, guidati da Pierre Close e Najla El Hachem hanno cercato di comprendere i meccanismi alla base di questa resistenza e di sviluppare nuove strategie terapeutiche per i pazienti affetti da melanoma.
Lo studio
L’articolo pubblicato su Nature Cell Biology si concentra sulla resistenza alla terapia MAPK nei melanomi (il trattamento con farmaci che mirano a bloccare la via di segnalazione MAPK).
La resistenza a questa terapia rappresenta una sfida significativa nel trattamento del melanoma, poiché molti pazienti inizialmente rispondono bene, ma successivamente sviluppano resistenza e quindi rendendo il trattamento inefficace. Gli autori hanno ipotizzato che la traduzione dell’mRNA di specifici geni possa essere regolata in risposta alla resistenza alla terapia MAPK.
Gli scienziati hanno scoperto che alcune modifiche nel tRNA – una piccola molecola che aiuta a portare gli amminoacidi alle “fabbriche” delle proteine, chiamate ribosomi – possono aiutare le cellule tumorali a resistere ai farmaci. Ciò significa che le cellule tumorali possono continuare a crescere anche quando i farmaci cercano di fermarle.
In questo studio è stato anche esplorato il ruolo della valina amminoacil-tRNA sintetasi (VARS) nella resistenza alla terapia nel melanoma. È stato scoperto che un tipo specifico di tRNA che porta l’amminoacido valina è molto importante: se questo tRNA è presente in grandi quantità, può aiutare le cellule tumorali a crescere più velocemente. La ricerca ha scoperto infatti che la VARS influisce sulla traduzione dell’mRNA, specialmente nei casi di resistenza alla terapia mirata MAPK. Riducendo infatti l’espressione di VARS, è stata ripristinata la sensibilità delle cellule di melanoma resistenti, suggerendo nuove possibilità per il trattamento con un ruolo significativo nella regolazione della traduzione di mRNA specifici, indicando che possa influenzare la resistenza alle terapie nei melanomi. Inibendo l’enzima VARS si potrebbe prevenire la resistenza ai trattamenti, comunemente osservata in questo tipo di cancro (Figura 3).
Cos’è l’enzima VARS
VARS, o Valyl-tRNA sintetasi, è un enzima appartenente alla famiglia delle aminoacil-tRNA sintetasi. Questi enzimi sono fondamentali per la sintesi proteica, poiché sono responsabili dell’attacco di un amminoacido specifico a un tRNA corrispondente, formando un complesso aminoacil-tRNA. Questo complesso è poi utilizzato durante la traduzione dell’mRNA in proteine.
Conclusioni e sviluppi futuri
La modifica della traduzione dell’mRNA e le modifiche nel tRNA possono influenzare la produzione di proteine nelle cellule, specialmente nelle cellule tumorali, giocando un ruolo cruciale nella resistenza alle terapie. La modulazione della traduzione dell’mRNA potrebbe essere quindi un meccanismo chiave attraverso il quale le cellule tumorali sviluppano resistenza ai trattamenti nel melanoma.
Comprendere questi meccanismi di resistenza, così come il ruolo di VARS nella resistenza ai trattamenti oncologici, potrebbe aprire nuove strade per lo sviluppo di future strategie terapeutiche volte a ripristinare la sensibilità alle terapie nei pazienti con melanoma resistente.
La ricerca continua è fondamentale per affrontare la resistenza ai trattamenti, la variabilità individuale e l’evoluzione dei tumori, assicurando nuove opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti.
Fonti e approfondimenti:
- Nature Cell Biology – Valine aminoacyl-tRNA synthetase promotes therapy resistance in melanoma
- International Journal of Molecular Sciences – Cutaneous Melanoma: A Review of Multifactorial Pathogenesis, Immunohistochemistry, and Emerging Biomarkers for Early Detection and Management
- Fortune Health – Melanoma, il primo paziente italiano riceve il vaccino a mRna
- Fortune Health – Melanoma, grandi speranze dal vaccino terapeutico più immunoterapia
- ANSA – Vaccino contro il melanoma, al Pascale la prima dose italiana
- Auxologico IRCCS – Che cos’è il melanoma? – Immagine di copertina
