Negli ultimi anni, la ricerca sugli esosomi ha ottenuto risultati rivoluzionari per la biologia, la farmacologia e la ricerca clinica. Recentemente, un gruppo interdisciplinare di ricercatori ha dimostrato che le cellule del sistema immunitario producono esosomi che, se opportunamente ingegnerizzati, possono essere impiegati come strategia antitumorale mirata.
Lo studio pubblicato sulla rivista Science Advances affronta più aspetti legati a queste vescicole come l’isolamento, l’ingegnerizzazione e la loro inoculazione a livello cellulare, fino alla valutazione dell’efficacia del trattamento proposto in tessuti di modelli animali.
Il ruolo del sistema immunitario nella sfida contro il cancro
Il sistema immunitario è la principale arma di difesa del corpo per contrastare gli invasori esterni. Tuttavia, non sempre le cellule immunitarie da sole riescono ad abbattere del tutto le infezioni. Esse possono aver bisogno del supporto di terapie antibiotiche o di vaccini, in presenza di un’eccessiva colonizzazione batterica o di infezioni virali (Figura 1).
Nel caso dei tumori, la situazione si complica in quanto le cellule nel nostro organismo sono soggette continuamente ad “errori di fabbrica” che le rendono potenzialmente dannose. Nella maggior parte dei casi, il sistema immunitario è in grado di rilevare e circoscrivere l’errore, ma capita che questo sfugga ai meccanismi di controllo dell’organismo.
Da questo fenomeno si sono sviluppati filoni di ricerca che mirano a potenziare le difese immunitarie originali, tra i quali:
- Vaccini anticancro, in fase di test su melanoma e cancro al seno;
- Farmaci a base di anticorpi mirati;
- Studio delle citochine antitumorali in ematologia per regolare l’azione del sistema immunitario.
Il ruolo dei neutrofili
Il sistema immunitario è costituito da molteplici cellule, differenti tra loro per conformazione e funzione. Tra queste, i neutrofili sono la componente più abbondante del sistema immunitario innato ed agiscono come fronte primaria di difesa contro le infezioni.
Studi precedenti hanno dimostrato la capacità dei neutrofili di eliminare le cellule tumorali maligne attraverso un’azione citotossica diretta o mediata da anticorpi. I neutrofili possono infatti rilasciare particolari sostanze quali le specie reattive all’ossigeno come il perossido di idrogeno, che risultano tossiche a tal punto da mediare la morte delle cellule cancerose.
I neutrofili possono produrre un ampio spettro di fattori per inibire la proliferazione delle cellule tumorali. Inoltre, capire più approfonditamente i meccanismi che regolano l’attività antitumorale dei neutrofili potrà permettere approcci innovativi per la terapia contro il cancro.
Zhang J., Jiangsu University
Cosa sono gli esosomi?
Gli esosomi sono una classe di vescicole extracellulari di poche centinaia di nanometri di diametro, che giocano un ruolo chiave nella comunicazione intercellulare (Figura 2). Recentemente si è osservato che gli esosomi delle cellule immunitarie possiedono un potenziale antitumorale paragonabile all’effetto diretto dei globuli bianchi.
- Per approfondire, abbiamo parlato delle vescicole extracellulari nella diagnosi precoce dei tumori qui.
Gli esosomi sono stati già testati nel trattamento di patologie come l’artrite o in stati infiammatori complessi come la sepsi. Tuttavia, l’effetto degli esosomi estratti dai neutrofili (N-Ex) nel contrastare il cancro non è stato ancora del tutto approfondito a causa della limitata vitalità dei neutrofili e della scarsa capacità degli N-Ex di conservarsi al di fuori dell’ambiente nativo.
Il trattamento terapeutico più comunemente utilizzato in oncologia è la chemioterapia, che tuttavia, mancando della capacità di colpire le cellule tumorali in modo selettivo, può avere importanti effetti tossici per le cellule sane.
Gli esosomi, grazie alle loro caratteristiche di prodotti biocompatibili, biodegradabili e poco tossici, si prefigurano come un nuovo strumento capace di guidare le componenti del farmaco chemioterapico direttamente alle cellule bersaglio. Queste vescicole riescono a sfuggire al sistema immunitario e non essere perciò rigettate, superando le barriere fisiologiche, grazie alle loro dimensioni alla nanoscala.
Gli esosomi ereditano le proprietà bersaglio dalle cellule da cui sono originati e si accumulano nei siti tumorali locali e metastatici dopo l’infusione sistemica. Ad esempio, gli esosomi derivati dai macrofagi sono stati usati per somministrare paclitaxel in modello animale, mostrando un’attività antitumorale maggiore rispetto alla modalità convenzionale di assunzione del farmaco.
Wang P. , Anhui University of Chinese Medicine
Lo studio sul modello cellulare
Nello studio, i ricercatori hanno dimostrato che gli N-Ex esercitano un ruolo antitumorale evidente, attivando il processo di apoptosi nelle cellule tumorali.
Durante la valutazione in vitro, gli N-ex sono stati isolati ed ingegnerizzati, combinandoli con nanoparticelle superparamagnetiche di ossido di ferro (SPION) per la terapia anticancro mirata (Figura 3).
Le vescicole sono state poi combinate con doxorubicina, un farmaco che limita la proliferazione delle cellule tumorali, per conferire una risposta antitumorale combinata.
Dalle analisi genetiche e dalle osservazioni condotte al microscopio (Figura 4), l’infusione delle N-Ex in diversi tipi cellulari si è conclusa con successo: dopo 12 ore di osservazione le vescicole sono state internalizzate del tutto dalle cellule bersaglio.
Inoltre, è stato riscontrato che le N-Ex contengono fattori promotori dell’apoptosi.
Gli esosomi in combinazione con le molecole SPION hanno mostrato di possedere una marcia in più nel trasportare il farmaco, risultando molto valide per la traslazione clinica.
Lo studio sul modello animale
I test, che sono stati condotti in modello murino, in cui a sua volta sono state replicate diverse tipologie di tumore, sono serviti a valutare l’efficacia della somministrazione per via endovenosa delle vescicole ingegnerizzate. Gli animali sottoposti a trattamento hanno mostrato un incremento dell’aspettativa di vita senza subire variazioni consistenti nel peso durante il trattamento: un dato significativo sulla validità dello stesso.
I tessuti tumorali sono stati poi analizzati a livello dimensionale: è evidente come il diametro delle masse sottoposte a trattamento con ossido di ferro e doxorubicina risulti più contenuto (Figura 5).
Conclusioni e prospettive future
La ricerca oncologica ha permesso di raggiungere traguardi importanti nella cura di diverse forme tumorali con lo sviluppo di cure all’avanguardia. La nuova frontiera delle terapie oncologiche è rappresentata dallo sviluppo di sistemi farmacologici sempre più biocompatibili ed ispirati alla comunicazione intercellulare.
Un team di scienziati provenienti da Cina, Finlandia e Olanda, ha dimostrato che le vescicole extracellulari prodotte dai neutrofili, se opportunamente trattate, possono veicolare i farmaci chemioterapici direttamente alle cellule cancerose preservando le cellule sane.
Questa strategia antitumorale sviluppata alla nanoscala ha permesso di limitare la proliferazione delle masse tumorali nei modelli animali infusi per via endovenosa: un successo promettente per la traslazione clinica.
Fonti e approfondimenti:
- Science Advances – Engineered neutrophil-derived exosome-like vesicles for targeted cancer therapy
- Wired – Ecco gli esomeri, le nanoparticelle che trasportano messaggi per i tumori
- AIRC – Ruolo anticancro del sistema immunitario
