Dalla chemioterapia all’immunoterapia, le terapie oncologiche sono al centro della ricerca biotecnologica e biomedica. Tra le strategie di frontiera, la terapia a base di cellule T ingegnerizzate, conosciuta come terapia CAR-T, sta avanzando rapidamente grazie ai risultati molto promettenti nel campo dell’onco-ematologia. Considerato un trattamento di ultimissima generazione, oggi le CAR-T sono terapie di ultima linea, utilizzate cioè quando il paziente oncologico non risponde ai trattamenti tradizionali.
Linfociti T ingegnerizzati contro i tumori del sangue
Nel campo dell’immunoterapia, le CAR-T rappresentano una terapia di frontiera giunta in Europa nel 2018 per trattare alcuni tumori del sangue (leucemia linfoblastica e linfoma). Il principio guida dell’immunoterapia è quello di sfruttare le cellule immunitarie per combattere i tumori: quando le cellule si ammalano e iniziano a proliferare in maniera incontrollata, vengono generalmente riconosciute dal sistema immunitario, che attiva i linfociti T. Questi sono cellule immunitarie che presentano un recettore specifico per l’antigene, detto T-Cell Receptor (TCR), e hanno un ruolo centrale nell’eliminazione delle cellule tumorali. Tuttavia, a causa delle proprietà neoplastiche delle cellule cancerose, la sola risposta immunitaria non riesce a difendere l’organismo dalla malattia.
- Abbiamo parlato di immunoterapia oncologica anche in questo articolo: “Il microbiota può potenziare l’immunoterapia oncologica: lo studio di IRCCS Istituto Clinico Humanitas“
CAR-T: come funziona l’immunoterapia potenziata
Le terapie CAR-T, ovvero terapie a base di linfociti T che esprimono un recettore chimerico per l’antigene, si basano sull’ingegnerizzazione di tali cellule, allo scopo di potenziarne la funzione immunitaria. Nello specifico, i linfociti T vengono prelevati da un campione di sangue del paziente e manipolati in vitro affinché esprimano sulla loro membrana la proteina CAR (Chimeric Antigen Receptor), ovvero un recettore chimerico per l’antigene sintetizzato in laboratorio.
La struttura delle molecole CAR è costituita da due porzioni che svolgono altrettante funzioni: 1) da una parte, CAR riconosce e lega l’antigene sulla cellula tumorale, 2) dall’altra, CAR attiva la risposta immunitaria mirata alla distruzione delle cellule target, promuovendo la funzione dei linfociti T (Figura 1).
Le cellule ingegnerizzate vengono quindi re-infuse nel paziente stesso, per attivarne la risposta immunitaria, che risulta così potenziata (Figura 2).
Un farmaco vivente
Le CAR-T si distinguono da altre terapie immunitarie (ad esempio, gli anticorpi monoclonali) che mirano invece a “togliere il freno” al sistema immunitario e non prevedono l’immissione di materiale genetico nelle cellule del paziente.
La terapia a base di cellule T è definita farmaco vivente, in quanto si tratta di inserire nell’organismo del paziente materiale che continua a riprodursi al suo interno anche dopo la somministrazione.
La tecnica si colloca tra le ATMP (Advanced Therapy Medicinal Product) o terapie avanzate: farmaci che contengono geni, cellule e tessuti che vengono somministrati al paziente a valle di una manipolazione in laboratorio. Inoltre, essendo la terapia sviluppata per un singolo paziente e a partire dalle sue stesse cellule immunitarie, le CAR-T rappresentano una strategia di medicina personalizzata per il trattamento del cancro
Terapie avanzate: uno sguardo al quadro normativo
Grazie ai risultati promettenti, le CAR-T si sono diffuse molto rapidamente dal territorio statunitense – dove l’organo competente è l’FDA – a quello europeo, e alcune di esse sono rimborsabili dal Sistema Sanitario Nazionale Italiano. Rispondendo alla definizione di farmaco, in Europa le terapie avanzate – e quindi la terapia a base CAR-T,devono rispettare il Regolamento CE 1394/2007 sui medicinali per terapie avanzate. Tale regolamento le inquadra come terapie geniche – e devono quindi essere sottoposte ad approvazione da parte dell’EMA. A livello italiano, l’ente che si occupa dell’autorizzazione dei farmaci è l’AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco.
Una rivoluzione in campo onco-ematologico
Definite farmaco vivente, le CAR-T ingegnerizzate hanno ottenuto una risposta senza precedenti nel trattamento dei tumori ematologici, laddove altre terapie hanno fallito.
Emily Whitehead, affetta da Leucemia Linfoblastica Acuta (ALL), è stata la prima paziente a ricevere con esito positivo la terapia CAR-T presso l’Ospedale Pediatrico di Philadelphia, nel 2012. Il caso Whitehead è stato determinante per la ricerca di settore: quando la paziente ha ottenuto la remissione totale della malattia, l’FDA ha approvato la cura – che prende il nome di Tisagenlecleucel. Autorizzata anche dall’AIFA, la terapia è oggi in uso per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti.
Altra terapia autorizzata nel mercato italiano è Axicabtagene ciloleucel, indicata nel trattamento dei Linfomi non Hodgkin (LNG) – ovvero neoplasie ematologiche resistenti alle chemioterapie e al trapianto di cellule staminali emopoietiche. Brexucabtagene autoleucel è invece una terapia impiegata nel trattamento del Linfoma Mantellare (MCL), un linfoma raro e molto aggressivo.
I limiti della tecnologia
Nonostante i risultati positivi, la ricerca è molto cautelativa nell’impiego di questa terapia, della quale si stanno osservando i possibili effetti indesiderati. Tra essi, si valutano la neurotossicità, la sindrome da rilascio di citochine e altri aspetti della risposta organica alle terapie oncologiche. Infatti, la strategia è ad oggi limitata solo al trattamento dei tumori del sangue: i tumori solidi sono ancora difficilmente trattabili con immunoterapia, perché oltre ai problemi citati si aggiunge il fatto che esprimono difficilmente uno specifico antigene tumorale.
Conclusioni e sviluppi futuri
Le CAR-T, terapie avanzate basate sull’ingegnerizzazione delle cellule immunitarie, hanno rivoluzionato il campo dell’ematologia. Raggiungendo la remissione totale di alcuni tipi di tumori del sangue, si sono classificate come terapie salvavita. La ricerca intorno ad esse è quindi molto attiva, e sono in fase di studio anche per alcuni tipi di tumori solidi come il cancro alla prostata e alle ovaie, il glioblastoma e altre neoplasie aggressive. Recentissimi studi le vedono protagoniste di test anche su altri tipi di malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla. L’obiettivo futuro della ricerca è andare verso una medicina sempre più personalizzata: comprendere la tecnologia in modo ancora più approfondito permetterà di sfruttarla al massimo del suo potenziale, da sola o in combinazione con le altre strategie, in modo da adattare sempre di più il trattamento oncologico alle necessità del singolo paziente.
Fonti e approfondimenti
- AIFA – Le terapie geniche CAR-T
- AIL – Come funzionano le CAR-T
- Journal of Translational Medicine – Harnessing the potential of CAR-T cell therapy
- Osservatorio Terapie Avanzate – CAR-T e Immunoterapia
- Children’s Hospital of Philadelphia – First Pediatric Patient to Receive CAR T-Cell Therapy
- Nature – CAR-T therapy for multiple sclerosis enters US trials for first time
