Una sfida intrapresa da due medici ed un ingegnere biomedico presso l’Università della California meridionale, Los Angeles, circa cinque anni fa: inserire un elettrodo sterile e ricaricabile attraverso un tubo cavo, largo appena 3,3 millimetri, per impiantare il pacemaker in un delicato tessuto molle senza causare danni. Inoltre, la tecnologia doveva essere semplice e poco costosa da costruire.
Questo mese, la squadra ha pubblicato i dettagli del sistema di ricarica progettato per il micro-pacemaker fetale e sono ora pronti ad utilizzarlo sul primo paziente umano.
Si stima che, ogni anno, circa 500 gravidanze negli Stati Uniti siano influenzate da blocchi cardiaci fetali. Si tratta di una condizione rara in cui il cuore batte troppo lentamente per pompare sangue sufficiente per il piccolo corpo in via di sviluppo.
Quando un neonato, un bambino o un adulto presenta un blocco cardiaco sintomatico completo, il trattamento consiste, normalmente, nell’impianto di un pacemaker per garantire una frequenza cardiaca corretta. Con adeguata stimolazione, questi pazienti sono di solito asintomatici e con un’ottima prognosi. Benefici simili potrebbero essere previsti per un feto con blocco cardiaco completo, consentendo teoricamente la risoluzione del problema in 3-4 settimane e permettendo una gravidanza normale, inserendo un pacemaker convenzionale dopo la nascita.
Negli ultimi due decenni, si è tentato di inserire i pacemaker in un feto, tuttavia, non sono sopravvissuti alla stimolazione fetale. Gli approcci precedenti si sono basati sul posizionamento di un filo di stimolazione sul cuore fetale con un generatore di impulsi extra-uterini impiantato nella madre. Ciò ha inevitabilmente fallito a causa della dislocazione del piombo dovuto al movimento fetale.
Gerald E. Loeb
“È necessario rendere il pacemaker abbastanza piccolo per poter essere interamente impiantato all’interno del feto e si vuole farlo con tecniche minimamente invasive”, spiega Gerald Loeb, Ingegnere Biomedico presso USC e co-leader del progetto.
Il team, affiancato dal cardiologo Yaniv Bar-Cohen, dell’ospedale dei bambini di Los Angeles, e Ramen Chmait, direttore del programma di chirurgia fetale presso la USC Keck School of Medicine, ha quindi progettato un sistema di stimolazione a camera singola che è autosufficiente e può essere completamente impiantato nel feto senza collegamenti esterni, permettendo quindi un movimento fetale successivo senza rischio di dislocazione degli elettrodi.
Tale progetto è ora possibile grazie ai significativi sviluppi nella miniaturizzazione dei dispositivi medici e nei progressi della chirurgia fetale, permettendo al sistema di pacing di essere percutaneamente distribuito attraverso l’addome materno sotto una guida ecografica e fetoscopica.
Caratteristiche del micro-pacemaker fetale
Il micro-pacemaker fetale è progettato per l’impianto attraverso la cannula intra-uterina, comunemente usata, che ha un diametro interno di 3,3 mm.
Figura 1) In alto: micro-pacemaker fetale all’interno di una guaina di inserimento in plastica; In basso: Pacemaker come dispiegato. Caratteristiche da sinistra a destra: custodia in batteria di cella di litio, che funge da elettrodo di ritorno, manicotto in vetro per incapsulamento epossidico, circuito stampato con circuiti a dischi discreti, cavo flessibile (0,05 mm Pt-20Ir con isolamento Parylene-C) Su giunzione saldata, elettrodo a coclea (0,150 mm Ir con isolamento Parylene-C).
Il sistema di stimolazione è costituito da un micro-pacemaker cilindrico contenente la circuiteria elettronica ed una cella di alimentazione al litio, nonché un elettrodo a vite e il suo cavo flessibile. L’elettronica, sia per la cella primaria che per i dischi ricaricabili, è protetta dai liquidi corporei da un manicotto di vetro a parete sottile pieno di resina epossidica a bassa permeabilità.
Figura 3) Sistema di stampaggio ad iniezione epossidica. Il vuoto estrae l’aria dall’elettronica e dal tubo attraverso la scorrimento tra la custodia della batteria al titanio e il manicotto in vetro borosilicato. Quando il morsetto di controllo del flusso è aperto, l’epossidico scorre lentamente intorno alla ferrite e la bobina di rame e copre la scheda a circuito stampato (PCB) e componenti elettronici e terminali della batteria. Il flusso viene fermato prima che l’epossidica scorra oltre il manicotto di vetro rilasciando il vuoto. L’epossidico viene mantenuto inizialmente a temperatura ambiente e poi riscaldato in un forno.
Dopo la polimerizzazione, l’epossidica in eccesso nel tubo viene rimossa tagliando appena davanti al manicotto di vetro con un’asta di platino che si estende attraverso la ferrite dal condensatore di controllo dello stimolo (componente C in figura 4).
Figura 4) Diagramma schematico dell’oscillatore di rilassamento (al centro) con impulso di uscita tipico (inserto sotto), con diodo opzionale di bypass Db per ricarica tramite elettrodi (scatola grigio scuro a sinistra) e circuiti di ricarica opzionali (casella grigio chiaro a destra) per ricarica induttiva transcutanea da Bobina esterna L1. Il grafico mostra il tipico impulso catodale esponenziale dall’elettrodo di cavatappi Ir (freccia aperta) con valori tipici per Ce dopo l’attivazione e Re in miocardio.
Lo schema di impianto e distribuzione utilizza una guaina in plastica a parete sottile che contiene l’impianto del pacemaker durante la sterilizzazione e la manipolazione chirurgica. Il disco di rinforzo epossidico tra l’elettrodo della coclea e il cavo flessibile elicoidale è incastrato nell’estremità della guaina di plastica, lasciando solo l’elettrodo esposto.
Modello solido di micro-pacemaker ricaricabile che incorpora circuiti
Il chirurgo fetale appende l’elettrodo al miocardio spingendo e ruotando la guaina in modo da incorporare l’elettrodo alla coclea sporgente nel miocardio. Di conseguenza il pacemaker genera continuamente impulsi di stimolo che passano nel miocardio, dall’elettrodo, e ritornano all’elettrodo di riferimento (estremità posteriore del cestello di litio) attraverso una fenestrazione nella guaina di plastica.
Una sufficiente acquisizione del muscolo ventricolare può essere valutata mediante l’imaging ad ultrasuoni prima che il pacemaker venga rilasciato dalla guaina.
L’ultima aggiunta al dispositivo, ed anche la più impegnativa dice Loeb, è stato il sistema di ricarica senza fili.
“La sfida principale era quella di ottenere il più lungo periodo di stimolazione efficace entro i limiti di una piccola cella di litio e di componenti convenzionali di montaggio superficiale” – dice Loeb.
Lo hanno ottenuto utilizzando un oscillatore di rilassamento, un vecchio disegno per pacemaker che richiede un unico componente attivo e fornisce praticamente tutta la sua potenza consumata, come impulsi di stimolazione (schema e forma d’onda di uscita illustrata in figura 4).
Il condensatore di uscita C viene caricato attraverso la resistenza RC fino a quando la sua tensione raggiunge la soglia del transistor unijunction programmabile (UJT). L’aggiunta di un diodo Db che bypassa il condensatore di uscita, consente di mantenere la cella di litio ricaricabile a pieno carico prima dell’impianto collegando gli elettrodi di uscita ad un dispositivo esterno di ricarica. Questo circuito di ricarica può essere alimentato da una cella primaria relativamente grande che può essere incorporata nell’imballaggio sterile. In alternativa, sarebbe molto più auspicabile ricaricare ripetutamente la cella di litio, anche dopo l’impianto.
Figura 5) Velocità di stimolo (battiti al minuto) rispetto a ore di uscita di stimolazione continua per un disegno di alta potenza (6,38μC @ 2.9Vcompliance, 130bpm a pieno carico). L’aumento dei tassi iniziali è un effetto condizionante nel UJT quando la sua soglia è impostata vicino a Vs; Non si ripete quando viene ricaricata durante l’uscita continua.
Poiché il coefficiente di accoppiamento può variare notevolmente a seconda dell’orientamento del feto, è necessario incorporare componenti aggiuntivi per evitare danni alla cella di litio da tensione eccessiva (zener diodo Z1) o corrente di ricarica (resistenza di limitazione Rr). La tensione della batteria varia da circa 3,0 a 4,0V a seconda dello stato di carica, che provoca una piccola ma facilmente rilevabile variazione della frequenza di impulso di uscita (Figura 5).
“Abbiamo modellato uno schema di ricarica proposto basato su una bobina di trasmissione a 40 cm di diametro che funziona a livelli di potenza sicuri nella banda ISM da 6,78 MHz.” Spiega Loeb.
La ricarica della cella di Quallion avrà meno di 2 ore alla sua massima frequenza consigliata di 1,5 mA / h, a condizione che la bobina nel pacemaker impiantato sia inferiore a 18,7 cm dal piano della bobina di trasmissione sull’addome della madre.
Sviluppi futuri
L’attuale dispositivo è stato sottoposto a diversi test di prova nei feti di pecora, un modello convenzionale per lo studio della fisiologia fetale.
Nel 2015, la FDA ha concesso l’approvazione dell’apparecchio fetale per l’uso umanitario. Ora la squadra è pronta ad impiantare un dispositivo personalizzato non appena un piccolo paziente ne avrà di bisogno. Ciò può essere imprevedibile a causa della rarità della condizione.
“Abbiamo testato e raffinato il sistema di ricarica con i pacemaker effettivi in previsione di un primo paziente”, spiega Loeb. “Vogliamo essere preparati, se e quando un paziente si presenterà”.
Se il micro-pacemaker impiantabile per via percutanea si dimostra efficace, fornirà un’opzione di trattamento estremamente efficace per una popolazione di feti che potrebbero morire in utero o richiedere un parto prematuro con tutte le conseguenze ad esso annesse. Inoltre, il mercato fetale è troppo piccolo per attirare grandi investimenti da parte dell’industria, per cui il team ha individuato un modo per affrontare le principali questioni anatomiche, fisiologiche e chirurgiche durante l’utilizzo di componenti elettronici off-the-shelf.
Le organizzazioni commerciali (tra cui Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) hanno riconosciuto la necessità di dispositivi di pacing più piccoli e stanno sviluppando un pacemaker “senza piombo” per l’impianto transveno. Questi modelli sono tuttavia progettati per l’uso endovascolare e non dispongono dei meccanismi di fissazione attivi necessari per l’uso nel feto, né i sistemi di piombo flessibili necessari per l’impianto trans-toracico.
Inoltre, poiché la tecnologia delle batterie migliora inevitabilmente, questa tecnologia potrebbe sostituire le tecniche di pacemaker standard a camera singola.
