Il trattamento di patologie come morbo di Chron e diabete spesso prevede l’infusione ricorrente di farmaci per via endovenosa. Tale metodo di somministrazione viene frequentemente sostituito con farmaci orali, meno efficaci ma anche meno debilitanti per i pazienti, che preferiscono l’assunzione di una pillola a fronte di un trattamento più invasivo. Una nuova pillola robotica, auto-orientabile e caratterizzata da un mini-ago retrattile, si può rivelare la nuova strategia di trattamento a sostituzione della somministrazione endovenosa, ma anche una frontiera biotecnologica per l’inoculazione dei vaccini.
L’idea della pillola robotica
Farmaci come insulina e anticorpi monoclonali richiedono ad oggi una somministrazione di tipo endovenoso. Il team di ricerca guidato dal Prof. Giovanni Traverso e composto da esperti del Brigham and Women’s Hospital (BWH) e del Massachusetts Institute of Technology (MIT) si concentra da tempo su metodi avanzati di somministrazione dei farmaci. In passato aveva già percorso una strada simile, con l’ideazione di due dispositivi per la somministrazione orale: le capsule SOMA e LUMI.
SOMA e LUMI erano in grado di consegnare formulazioni solide di farmaci macromolecolari all’interno del corpo. SOMA nello stomaco, LUMI nell’intestino tenue. Tuttavia, le limitazioni principali erano due:
- bassa capacità di dosaggio (300-700 μg per pillola);
- la necessità del fluido gastrointestinale, pieno di enzimi degradativi, di interagire con il farmaco per un breve periodo di tempo prima dell’iniezione e dell’attraversamento della parete del tessuto.
All’epoca ciò aveva impedito la somministrazione di pillole in grado di fornire farmaci con grandi requisiti di dosaggio, come l’adalimumab (un anticorpo monoclonale), e farmaci che richiedono un’azione rapida, come l’insulina o l’epinefrina. Altri tentativi simili sono stati portati avanti, ad esempio, dalla Reni Therapeutics con la RaniPillTM per il trattamento della sindrome carcinoide con terapia ormonale (Figura 1).
Rispetto ai tentativi precedenti, la capsula RaniPill fornisce oggi prodotti biologici similmente a un’iniezione sottocutanea, con alta precisione di dosaggio. Attualmente è stato completato con successo uno studio di fase I con Octreotide.
Oggi la collaborazione di MIT e BWH con Novo Nordisk ha portato all’ideazione di L-SOMA, una capsula auto-iniettabile dalle dimensioni millimetriche, in grado di somministrare per via orale dei farmaci che sono tipicamente iniettati. La tecnologia è stata sperimentata su modelli animali preclinici (i.e., suini) per il rilascio di quattro farmaci in forma liquida – 80 μl -, tutti a dosi inferiori o uguali a 4 mg per iniezione, ovvero:
- insulina – 0.14 mg – e.g., per il trattamento del diabete;
- GLP-1 – 4 mg – e.g., per il trattamento del diabete;
- adalimumab – 4 mg – e.g., per artrite reumatoide, morbo di Chron;
- epinefrina – 0.24 mg – e.g., per reazioni allergiche.
Come funziona la robo-pillola
La forma e la distribuzione della densità del dispositivo traggono ispirazione dalla tartaruga leopardo, un animale con la capacità di auto-orientarsi da qualsiasi configurazione e raddrizzarsi se rotola sulla schiena. La parte inferiore del dispositivo – in acciaio inossidabile – è più pesante rispetto alla parte superiore – in materiale simile al propilene e stampata in 3D -, che è più leggera per poter ruotare autonomamente (Figura 2).
In tal modo, la robo-pillola si va a posizionare con l’ago retrattile pronto per andare contatto contro la parete dello stomaco, garantendo che il farmaco testato – incapsulato in una gabbietta di silicone – entri direttamente nel tessuto, e non venga – al contrario – degradato dai vari enzimi presenti nel tessuto stesso.
Una volta terminata la somministrazione, la pillola ritrae l’ago all’interno del guscio, per poter continuare il suo viaggio verso il tratto gastrointestinale; il tutto in sicurezza per i tessuti circostanti. I farmaci caricati nella capsula sono sotto forma liquida, assorbibili più rapidamente.
L’ago retrattile
Per mitigare quindi il potenziale rischio di un ago esposto anche nel tratto gastrointestinale durante il passaggio del dispositivo, il dispositivo L-SOMA è stato progettato con un micro-ago retrattile, che scompare all’interno della robo-pillola subito dopo l’iniezione, a protezione del tratto intestinale.
La retrattilità è stata validata sia in vitro che in vivo, quest’ultima tramite tecniche di endoscopia e fluoroscopia.
La pillola robotica è in grado di consegnare in modo sistemico formulazioni liquide di farmaci tramite un’iniezione nella sottomucosa gastrica a carico del micro-ago retrattile.
Quali sono quindi i vantaggi di L-SOMA?
La capsula ingegnerizzata si propone quindi pionieristicamente nel settore delle biotecnologie per tre motivi fondamentali:
- il dosaggio volumetrico del farmaco caricabile in forma liquida, che è maggiore di quello disponibile in forma solida;
- la maggiore superficie di interazione tra la formulazione e il tessuto, rispetto a un pellet solido, che consente un’accelerazione della farmacocinetica e della farmacodinamica – i.e., la branca della farmacologia che studia gli effetti del farmaco sull’organismo;
- l’iniezione diretta del farmaco nello stomaco – piuttosto che il transito del farmaco nell’intestino tenue – che permette di aggirare le 1-4 ore necessarie per lo svuotamento gastrico, rilasciando il carico utile di farmaco in pochi minuti dall’ingestione.
I risultati ottenuti con la pillola robotica dell’MIT
Il dispositivo è stato inserito nello stomaco degli animali tramite endoscopia. Una volta completata l’iniezione nella sottomucosa gastrica da parte dell’ago retrattile, la capsula è stata rimossa dopo 15 minuti o 2 ore. Parallelamente, tramite radiografia è stato seguito il percorso della capsula robotica in caso di dosaggio orale sull’animale, che non ha causato danni. Passata e attivata nello stomaco, è arrivata al tratto gastrointestinale come predetto.
Dei campioni di sangue sono stati raccolti dai modelli animali e successivamente analizzati per valutare l’efficacia della pillola robotica, a fronte di un dosaggio – singolo o ripetuto – per ognuno dei quattro trattamenti studiati.
La robo-pillola ha ottenuto risultati incoraggianti anche in termini di multi-rilascio giornaliero, caratteristico di trattamenti per patologie croniche che richiedono dosaggi regolari del farmaco.
La capsula ha ottenuto ottimi risultati in termini di assorbimento e farmacocinetica – i.e., la branca della farmacologia che studia in termini quantitativi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.
I profili di assorbimento nei suini anestetizzati per soli 15 minuti hanno rivelato una farmacocinetica più rapida rispetto a quella degli animali anestatizzati per 2 ore. In entrambi i casi è stata identificata l’esposizione plasmatica di insulina, GLP-1 ed epinefrina. L’adalimumab è stato osservato nel siero ad 1 ora dalla somministrazione di L-SOMA.
Infine la concentrazione massima del farmaco nel plasma ha raggiunto valori simili a quelli che si hanno con un’iniezione sottocutanea, già a 30 minuti post-somministrazione, fornendo una biodisponibilità assoluta calcolata fino all’80% in un arco di tempo misurato in ore.
Questo progresso tecnologico potrebbe applicarsi a condizioni croniche che richiedono un dosaggio regolare o a situazioni episodiche. La somministrazione di un farmaco altrimenti iniettabile diventa anche molto più facile se può essere somministrato per via orale.
Carlo Giovanni Traverso, MD, PhD, MBBCH
Conclusioni e prospettive future
Il prossimo passo è la sperimentazione di questa nuova tecnologia negli esseri umani, rendendola disponibile su larga scale. Inoltre, allo stato attuale il farmaco viene caricato manualmente, generandone un errore nel caricamento, ma questo processo potrebbe essere in futuro automatizzato. Infine, oltre alla vasta gamma di farmaci che potrebbe quindi essere somministrata alternativamente per via orale, il campo applicativo si potrebbe verosimilmente estendere anche ai vaccini.
La partita è ancora aperta e il team di ricerca guidato dal Prof. Traverso è già all’opera per la prossima sfida.
Fonti e approfondimenti
- Nature Biotechnology – Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors
- Eurekalert.org – Self-injecting pill allows for oral administration of monoclonal antibodies and other injected drugs
